Detectan riesgo de cáncer heredado en subconjunto significativo de casos de tumor de Wilms

Provoca dolor abdominal, hinchazón y masa en el abdomen, sangre en la orina, fiebre, náuseas y vómitos, dificultad para respirar, presión arterial alta, pérdida de apetito y estreñimiento.

Aproximadamente uno de cada tres niños con un tipo de cáncer de riñón conocido como tumor de Wilms (TW), o nefroblastoma, presenta alteraciones de la línea germinal implicadas en el riesgo de cáncer hereditario. Se asocia con factores predisponentes (epi)genéticos que afectan a un número creciente de genes y loci predisponentes de TW, incluidos los que causan el espectro de Beckwith-Wiedemann (BWSp) o los síndromes relacionados con TW1.

Un equipo de oncólogos pediátricos dirigido por los del Centro Princesa Máxima de Oncología Pediátrica (Utrecht, Países Bajos) analizó las características genéticas y epigenéticas de 126 niños tratados para tumor de Wilms en los Países Bajos entre 2015 y 2020 mediante pruebas de diagnóstico dirigidas; pruebas para cambios genéticos o de metilación del ADN en el cromosoma 11 relacionados con un síndrome de crecimiento excesivo relacionado con el tumor de Wilms llamado espectro de Beckwith-Wiedemann; o secuenciación del exoma de la línea germinal padre-hijo.

El ADN de la línea germinal se extrajo de linfocitos de sangre periférica usando aislamiento de ADN basado en perlas magnéticas en un instrumento Chemagic MSM-I (PerkinElmer Chemagen Technologie GmbH, Baesweiler, Alemania) y, en algunos casos, de saliva recolectada utilizando kits de autorecolección Oragene-DNA (DNA Genotek Inc., Ottawa, ON, Canadá). El ADN de la línea germinal de los pacientes se evaluó con un panel de genes TW de 30 genes basado en la secuenciación del exoma completo (WES), que incluye análisis de variantes de un solo nucleótido, indel pequeño y número de copias. Si no se identificaba ninguna variante causante, después del análisis de panel, se realizaba un análisis de todo el exoma (trio-) mediante el ADN de los pacientes y (si estaba disponible) de los padres. La WES se realizó mediante plataformas de secuenciación Illumina NovaSeq (Illumina Inc., San Diego, CA, EUA).

Las variantes se filtraron en función de la frecuencia de la población (gnomAD v3.1.1), las métricas de calidad, el efecto de la proteína y las puntuaciones de predicción y conservación in sílico. Para los genes incluidos en el panel de genes TW, solo las variantes patógenas (probables) se comunicaron con las familias. Cuando se identificaron variantes de significado desconocido en el panel de genes, el tejido tumoral (si estaba disponible) se evaluó mediante WES y/o análisis de array de polimorfismos de un solo nucleótido para determinar la pérdida de heterocigosidad (LOH) o las variantes somáticas en este gen.

Los científicos informaron que se analizaron un total de 126 casos de 128 pacientes identificados. Los factores predisponentes (epi)genéticos estuvieron presentes en 42/126 pacientes (33,3 %) sobre la base de un diagnóstico molecular en ADN derivado de sangre (n = 26), en ADN derivado de riñón normal (n = 12) o únicamente un diagnóstico clínico de BWSp (n = 4). Las variantes DIS3L2 heterocigóticas constitucionales se identificaron como un factor predisponente recurrente en cinco pacientes (4 %), con un segundo hallazgo somático en 4/5 tumores. Veinte pacientes (16 %) fueron diagnosticados con BWSp mientras que cuatro pacientes adicionales sin características de BWSp albergaban defectos de metilación del cromosoma 11p15 en tejido renal normal.

Janna Hol, MD, oncóloga pediátrica y coautora principal del estudio, dijo: “A veces, la predisposición solo se encuentra en el tejido renal y no en la sangre. En ese caso sabemos que los hermanos no tienen un mayor riesgo de desarrollar un tumor de Wilms. Si la predisposición hereditaria proviene de uno o ambos padres, los hermanos pueden hacerse una prueba genética. Luego se examinan con mucho cuidado”.

Los autores concluyeron que los factores predisponentes (epi)genéticos del TW, incluidas las aberraciones en mosaico y las variantes heterocigóticas recurrentes de DIS3L2, estaban presentes en al menos el 33,3 % de los pacientes con TW. Sobre la base de estos resultados, promueven las pruebas genéticas estándar después del asesoramiento de un genetista clínico. El estudio fue publicado el 1 de marzo de 2022 en la revista Journal of Clinical Oncology.

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Centro Princesa Máxima de Oncología Pediátrica
PerkinElmer Chemagen Technologie GmbH
DNA Genotek Inc.
Illumina Inc.